El show 30 Rock narra el día a día del backstage de un programa de humor y entretenimiento en vivo y en directo, equivalente a una especie de Saturday Night Live; además de las extravagantes situaciones del equipo de guionistas, los actores y quienes toman las decisiones en la NBC, canal que alberga en la ficción a The Girlie Show.
Liz Lemon (Tina Fey) es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, treintañera, soltera, amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney (Jane Krakowski), que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy (Alec Baldwin), se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan (Tracy Morgan), auspiciado por Jack.
Las disputas entre los dos famosos por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los argumentos principales de la serie, todo mientras intenta sostener el exitoso show sin perder la cabeza.
Cada episodio es un día dentro de los inconvenientes de la cadena y de la vida de sus personajes, incluidos muchas apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Elaine Stritch, Al Gore, Conan O’Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston, Salma Hayek, Sheryl Crow, Larry King, Steve Martin, Matt Damon, Steve Buscemi, Edie Falco, John Hamm, Will Arnett, Elizabeth Banks, así como parte del reparto de la mítica serie de los años 80 Juzgado de guardia, entre otros.